ASETOVANİLON TÜREVLİ YENİ BENZİL ETERLERİN SENTEZİ, KARAKTERİZASYONU, TEORİK ANALİZLERİ VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN ARAŞTIRILMASI

Abstract

ÖZET

Yeni ilaç adayları için doğa birincil kaynaktır. Örneğin, çeşitli bitki ve bitki ekstraksiyonları, biyoaktif bir bileşik olan 3,4-dihidroksifenil fragmanını ortaya çıkarmıştır. Ayrıca, piyasadaki bir dizi ilaç; DOPA, izoprenalin, formoterol ve salbutamol 3,4-dihidroksifenil grubunu içerir. İlaç ve ilaç adaylarının çoğu stereojenik merkez içerir. Bu durum hedef moleküllerin ve potansiyel olarak yeni analogların sentezi için başlangıç maddelerinin sentez yöntemlerinin gerekli olduğu anlamına gelir. Asetovanilon, bu tür bileşiklerin sentezinde kullanılan bir başlangıç maddesidir.

Bu amaçla bu çalışmada ilk olarak, 1-(4-hidroksi-3- metoksifenil)etanon (1) bileşiği ile p-bromobenzil bromür (2a) ve p-klorobenzil bromür (2b) bileşikleri ayrı ayrı reaksiyona sokularak, başlangıç bileşikleri olan 1-(4-((4-bromobenzil)oksi)-3-metoksifenil)etanon (3a) ve 1-(4-((4-klorobenzil)oksi)-3-metoksifenil)etanon (3b) bileşikleri (keton türevleri) elde edildi. Daha sonra bu keton türevlerinin (3a-b) sodyum borhidrür (NaBH4) ile indirgemesi sonucunda bir alkol türevleri olan 1-(4-((4-bromobenzil)oksi)-3-metoksifenil)etanol (4a) ve 1-(4-((4-klorobenzil)oksi)-3-metoksifenil)etanol (4b) bileşikleri elde edildi. Sentez çalışmasının son basamağında alkol türevlerinin (4a-b) sodyum hidrür (NaH) varlığında çeşitli benzil halojenürler (5a-h) ile reaksiyonundan hedef bileşikler olan ve asetovanilon içeren benzil eter türevleri (6a-h, 7a-h) % 32 ile % 71 arası değişen verimlerle elde edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları; çeşitli spektroskopik yöntemlerle (FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrometresi ve elementel analiz) karakterize edildi.

Sonrasında sentezlenen tüm bileşiklere antilayşmanyal ve antibakteriyel aktivite testleri uygulandı. Biyolojik aktivite testlerinden, bileşiklerden sadece birkaçında antilayşmanyal aktivite gözlenirken, bileşiklerden çoğunun antibakteriyel aktivite gösterdiği belirlendi.

Son olarak da tüm bileşiklerin ADME parametreleri, farmakokinetik özellikleri ve ilaç benzeri doğaları SwissADME webserver kullanarak araştırıldı. Ayrıca hem in vitro çalışmalarının desteklenebilmesi hem de sentezlenen bileşiklerin Pdb ID: 3IW2 (Mycobacterium tuberculosis (Mtb) CYP125) reseptör yapısı üzerindeki inhibisyon etkisinin değerlendirilebilmesi için moleküler kenetlenme simülasyonları gerçekleştirilmiş olup, bazı yüksek afinite gösteren bileşiklerin Mtb Cyp125’ ye muhtemel bağlanma bölgeleri tespit edildi.

ABSTRACT

Nature is the primary resource for new drug candidates. For example, the 3,4-dihydroxyphenyl fragment, which is a bioactive compound, has been revealed in various plants and plant extractions. Furthermore, several drugs on the market include DOPA, isoprenaline, formoterol, and salbutamol 3,4-dihydroxyphenyl group. Most of the drugs and drug candidates contain stereogenic center. This means that the synthesis methods of the starting materials are required for the synthesis of target molecules and potentially new analogs. Acetovanillone is a starting material used in the synthesis of such compounds.

In this study, first, a 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanone (1) compound was reacted separately with p-bromobenzyl bromide (2a) and p-chlorobenzyl bromide (2b) compounds, and the starting compounds of 1-(4-((4-bromobenzyl)oxy)-3-methoxyphenyl)ethanone (3a) and 1-(4-((4-chlorobenzyl)oxy)-3-methoxyphenyl) ethanone (3b) (ketone derivatives) were obtained. Next, alcohol derivatives of 1-(4-((4-bromobenzyl)oxy)-3-methoxyphenyl)ethanol (4a) and 1-(4-((4-chlorobenzyl)oxy)-3-methoxyphenyl)ethanol (4b) were obtained from the reduction of these ketone derivatives (3a-b) with sodium borohydride (NaBH4).

In the last step of the synthesis study, benzyl ether derivatives (6a-6h, 7a-7h), which were the target compounds containing acetovanillone, were obtained with yields varying between 32% and 71% from the reaction of alcohol derivatives (4a-4b) with various benzyl halides (5a-5h) in the presence of sodium hydride (NaH). The structures of the synthesized compounds were characterized using various spectroscopic methods (FTIR, 1H NMR, 13C NMR, mass spectrometry, and elemental analysis).

Afterwards, antileishmanial and antibacterial activity tests were applied to all of the synthesized compounds. Antileishmanial activity was observed in only a few of the compounds after applying biological activity tests, while it was determined that most of the compounds demonstrated antibacterial activity.

Finally, the ADME parameters, pharmacokinetic properties, and drug-like nature of all the compounds were examined using the SwissADME webserver. Furthermore, molecular docking simulations were performed to both support in vitro studies and evaluate the inhibition effect of the synthesized compounds on the Pdb ID: 3IW2 (Mycobacterium tuberculosis (Mtb) CYP125) receptor structure, and the possible docking sites of some high affinity compounds to Mtb Cyp125 were determined.