TİYOETER KÖPRÜLÜ 2,6-DİSÜBSTİTÜE VE 2,5,6-TRİSÜBSTİTÜE İMİDAZOTİYADİAZOL ANALOGLARININ SENTEZİ, KARAKTERİZASYONU, BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ VE TEORİK ANALİZLERİ

Abstract

ÖZET

Son yıllarda kullanılan ilaçların uygulama zorluğu, yüksek toksisite riski, ilaç direncinin ortaya çıkması, istenmeyen yan etkilerin gözlenmesi, farmakokinetik eksiklik ve/veya biyolojik aktivitelerindeki yetersizlik gibi nedenlerden dolayı terapötik ilaç etken maddelerine olan ilgi giderek artmaktadır. Terapötik ilaçların geliştirilmesinde ilaç kimyası en iyi kaynaktır.

Yapısında karbon ve hidrojen atomları dışında oksijen ve azot gibi atomlar içeren halkalı yapılar heterosiklik bileşikler olarak adlandırılır. Heterosiklik bileşikler de ilaç kimyasının önemli bir sınıfıdır. Heterosiklik bileşikler arasında imidazol, 1,3,4-tiyadiazol ve bunların heterosiklik türevleri çok yönlü kullanımlara ve çeşitli biyolojik aktivitelere sahip olmalarından dolayı farmasötik kimya alanında çokça çalışılan bileşikler arasındadır. İmidazol ile 1,3,4-tiyadiazol halkalarının bir köprübaşı azot atomu ile birbirine yapışık olduğu hibrit bileşikler imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazoller olarak adlandırılır. Bu kaynaşık heterosiklik bileşikler ve türevlerinin antibakteriyel, antifungal, antimikrobiyal, antiviral, antikonvülsan, antidepresan, antioksidan, antienflamatuvar, antitüberküler, antihipertansif, antitümor ve tübülin inhibitör özellikler gibi çok çeşitli biyolojik aktiviteler gösterdikleri yapılan literatür çalışmaları ile ortaya konmuştur.

Bu çalışmada 2-amino-1,3,4-tiydiazol türevlerinden (3-5) başlayarak sırasıyla siklizasyon ve mannich reaksiyon mekanizmalarını kullanarak yeni bir seri 2,6-disübstitüe (7-15) ve 2,5,6-trisübstitüe (16-33) imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevleri sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin moleküler yapıları; 1H NMR, 13C NMR, FT-IR, elementel analiz, kütle spektroskopisi ve X-Ray analizi (4, 7, 11, 17 ve 19) teknikleri ile karakterize edildi.

Sentezlenen bileşiklerin kolon kanseri hücrelerinin (DLD-1), akciğer kanseri hücrelerinin (A549) ve karaciğer hücre hattının (HepG2) canlılığı üzerinde sitotoksik etkileri 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolyum bromür (MTT) yöntemi ile laboratuvar ortamında araştırıldı. 15 nolu bileşiğin 48 saat sonunda HepG2’ye karşı 3.63 µM IC50 değeri ile bu serideki en güçlü antikanser ilaç adayı olduğu bulundu.

Daha sonrasında sentezlenen bileşiklerin emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) parametreleri hesaplanarak güvenilir ilaç olma potansiyelleri araştırıldı. Son olarak, biyolojik aktivite deneylerini destelemek için üç farklı hedef kanser protein yapısı (PDB IDs: 5ETY, 1M17 ve 3GCW) üzerine sentezlenen bileşiklerin moleküler yerleştirme çalışması yapıldı ve bileşiklerin bu proteinlere bağlanmasında anahtar rol oynayan aminoasitler belirlendi.

ABSTRACT

In recent years, the interest in therapeutic drug active substances has been increasing for reasons such as difficulties in administration and high risk of toxicity of the drugs currently used, emergence of drug resistance, undesirable side effects, and lack of pharmacokinetic activities and/or inadequacy in biological activities. Pharmaceutical chemistry is the best resource for the development of therapeutic drugs. Cyclic structures containing atoms such as oxygen and nitrogen apart from the carbon and hydrogen atoms in their structures are called heterocyclic compounds. Heterocyclic compounds are also an important branch of pharmaceutical chemistry. Among the heterocyclic compounds, imidazole, 1,3,4-thiadiazole, and their heterocyclic derivatives are widely studied in the field of pharmaceutical chemistry due to their versatile uses and various biological activities.

Hybrid compounds in which imidazole and 1,3,4-thiadiazole rings are fused with a bridgehead nitrogen atom are called imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazoles. It has been demonstrated by studies in the literature that these fused heterocyclic compounds and their derivatives exhibit a wide variety of biological activities with antibacterial, antifungal, antimicrobial, antiviral, anticonvulsant, antidepressant, antioxidant, anti-inflammatory, antitubercular, antihypertension, antitumor, and tubulin-inhibitory properties.

In this study, starting from 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives (3-5), a new series of 2,6-disubstituted (7-15) and 2,5,6-trisubstituted (16-33) imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives were synthesized using cyclization and Mannich reaction mechanisms, respectively. The molecular structures of the synthesized compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR, FT-IR, elemental analysis, mass spectroscopy, and X-ray analysis (compounds 4, 7, 11, 17, and 19) techniques.

The cytotoxic effects of the synthesized compounds on the viability of colon cancer cells (DLD-1), lung cancer cells (A549), and liver cancer cells (HepG2) were investigated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) method in vitro. Compound 15 was found to be the most potent anticancer drug candidate in this series with an IC50 value of 3.63 µM against HepG2 at 48 h.

Moreover, the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) parameters of the synthesized compounds were calculated and thus, their potential to be safe drugs was evaluated. Finally, molecular docking studies of the synthesized compounds on three different target cancer protein structures (PDB IDs: 5ETY, 1M17, and 3GCW) were performed to support the biological activity experiments, and the amino acids that play key roles in binding the compounds to these proteins were determined.