İMİDAZOL HALKASI İÇEREN ALKİL VE ARİL ETERLERİN SENTEZİ, KARAKTERİZASYONU, ANTİKANSER VE ANTİOKSİDAN AKTİVİTELERİ, KARBONİK ANHİDRAZ I-II İNHİBİSYON ÖZELLİKLERİ VE İN SİLİKO ÇALIŞMALARI

Abstract

ÖZET

İmidazol türevleri farmasötik kimyada geniş bir uygulama alanına sahiptir ve tıbbi kimya için biyoaktif bileşikler olarak araştırılmaktadır. Bu çalışmada dokuzu bilinen, dokuzu orijinal olmak üzere toplam on sekiz bileşiğin sentez, karakterizasyon ve biyolojik aktivite çalışmaları yapılmıştır. Çalışmada incelenen bileşikler, 1H NMR, 13C NMR, FT-IR, elementel analiz ve kütle spektroskopisi gibi çeşitli yöntemler kullanılarak karakterize edilen, sübstitüe fenil ve imidazol halkaları taşıyan bir dizi alkil (7-15) ve aril (16-24) eter türevleridir. Ek olarak bileşikler, DFT hesaplamaları, moleküler yerleştirme çalışmaları, ilaç benzerliği ve ADME analizleri gibi hesaplama araçlarının yardımıyla hesaplamalı olarak araştırıldı. Biyolojik aktivite çalışmalarında sentezlenen bileşikler üzerinde antikanser, antioksidan ve enzim inhibisyon aktivite testleri yapılmıştır. Sentezlenen bileşikler arasında, 17, 19-24 numaralı bileşikler, 4.13 nM ila 15.67 nM arasında değişen IC50 değerlerine sahip yaygın sitozolik hCA I izozimine ve 5.65 nM ila 14.84 nM arasında değişen IC50 değerlerine sahip sitozolik hCA II izozimine karşı genel olarak inhibisyon profilleri sergiledi. Kontrol sağlıklı hücre hattı olarak L929 (Fibroblast hücre hattı), hücre kültürü çalışmalarında ise kanser hücre hattı olarak MCF7 (meme kanseri), C6 (sıçan glioblastoma), HT-29 (kolon kanseri) hücreleri kullanıldı. Kanser hücreleri üzerinde yapılan çalışma öncesinde tüm bileşikler sağlıklı hücreler üzerinde incelenerek sitotoksisiteleri belirlendi. Bu veriler sonucunda toksik olmadığı belirlenen 6 bileşikle çalışmalara devam edildi. Kanserli hücreler üzerinde ise 3a, 3b, 4a, 4b, 4c ve 7 numaralı bileşiklerin hem kolon kanseri hem de beyin tümörü üzerinde sitotoksik etki gösterdiği belirlendi. Ancak aynı bileşiklerin meme kanseri üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisinin olmadığı belirlendi. Glioblastoma ve kolon kanseri üzerinde en etkili yapılara yönelik akış sitometri çalışmaları yapılmış ve apoptoza yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca aynı aktif bileşiklerin hücre döngüsünü nerede durdurduğu akış sitometrisi ile belirlendi. Frap yöntemi kullanılarak ölçülen antioksidan etki sonucuna göre bileşiklerden hiçbirinin E vitamininden daha etkili indirgeme gücüne sahip olmadığı belirlendi.

ABSTRACT

Imidazole derivatives display an extensive application in pharmaceutical chemistry, and they have been investigated as bioactive compounds for medicinal chemistry. In this study, synthesis, characterization, and biological activity studies were conducted on a total of eighteen compounds, nine of which are known and the other nine are original. The compounds investigated in the study are a series of alkyl (7-15) and aryl (16-24) ether derivatives bearing substituted phenyl and imidazole rings, which were characterized using various methods including 1H NMR, 13C NMR, FT-IR, elemental analysis, and mass spectroscopy. Additionally, the compounds were investigated computationally with the assistance of computational tools such as DFT calculations, molecular docking studies, drug-likeness, and ADME analyses. In biological activity studies, anticancer, antioxidant and enzyme inhibition activity tests were performed on the synthesized compounds. Among the synthesized compounds, compounds 17, 19-24 exhibited generally inhibition profiles against widespread cytosolic hCA I isozyme with IC50 values ranging from 4.13 nM to 15.67 nM and cytosolic hCA II isozyme with IC50 values ranging from 5.65 nM to 14.84 nM. L929 (Fibroblast cell line) used as control healthy cell line and MCF7 (breast cancer), C6 (rat glioblastoma), HT-29 (colon cancer) cells were used in cell culture studies as cancer cell lines. Before the study on cancer cells, all compounds were examined on healthy cells and their cytotoxicity was determined. As a result of these data, studies continued with 6 compounds that were determined to be non-toxic. On cancerous cells, it was determined that compounds 3a, 3b, 4a, 4b, 4c, and 7 had cytotoxic effects on both colon cancer and brain tumor. However, it was determined that the same compounds did not have a statistically significant effect on breast cancer. Flow cytometry studies were conducted for the structures most effective on glioblastoma and colon cancer and were shown to lead to apoptosis. In addition, where the same active compounds stop the cell cycle was determined by flow cytometry. According to the antioxidant power result measured using the Frap method, it was determined that no compound had a more effective reducing power than vitamin E.